【健康科普】奈玛特韦/利托那韦与抗血栓药物的相互作用
奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）是一款组合包装的口服新冠病毒治疗药物，由奈玛特韦（nirmatrelvir）和利托那韦（ritonavir）组成。奈玛特韦和利托那韦均为CYP3A4的底物，任何影响CYP3A4代谢酶活性的药物都会改变奈玛特韦和利托那韦的代谢，进而影响其有效性和安全性。利托那韦本身也是不可逆的CYP3A4的强效抑制剂，它还是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19的诱导剂。此外，利托那韦也抑制转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），导致肠道对某些药物（例如直接口服抗凝药）的吸收增加。
COVID-19患者普遍存在凝血机制异常，肺部动脉微血管形成微血栓，造成通气/血流比值配比不佳，降低气体交换的效率。因此抗凝治疗是中、重度COVID-19治疗方案中非常重要的一环（有抗凝禁忌症除外）。临床医生在治疗中如需同时使用奈玛特韦片/利托那韦和抗血栓药物，必须考虑药物相互作用问题，确保患者的用药安全。
利托那韦抑制和诱导作用的发生时间
利托那韦的抑制作用起效迅速，即使是短疗程的奈玛特韦片/利托那韦治疗也可能导致临床相关的药物相互作用。在使用CYP3A4底物咪达唑仑治疗的个体启动利托那韦48小时后，CYP3A4达到最大抑制。相比之下，诱导发展更慢，通常在5-7天后观察到最大诱导 作用。因此，在利托那韦的使用中主要考虑其抑制作用。
停用利托那韦后CYP3A4抑制作用持续时间
利托那韦不可逆地抑制CYP3A4，导致酶的丢失。酶需要从头合成来恢复基线代谢活性，因此，抑制需要几天才能逆转。通过建模预测，在年轻人和老年人中停止利托那韦后3天内超过80%的CYP3A4抑制作用将消失。大多数在奈玛特韦片/利托那韦片治疗期间暂停的治疗药物可以在最后一次剂量奈玛特韦片/利托那韦治疗3天后重新开始。但对于治疗窗窄的药物，血药浓度维持时间会延长，建议在完成奈玛特韦片/利托那韦治疗后至少等待3天，如果可能，重新启动的时间可延长到5天。
奈玛特韦/利托那韦对常用抗血栓药物代谢的影响
肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠：不通过CYP消除，不需要调整治疗方案。 |
华法林：相互作用较弱，可以不调整治疗方案，但建议监测INR。 |
利伐沙班：可将利伐沙班AUC和Cmax分别增加153%和53%，可能增加出血风险，不建议与奈玛特韦/利托那韦联合用药。 |
阿哌沙班：增加阿哌沙班暴露量，出血风险增加，不建议将阿哌沙班与奈玛特韦/利托那韦一起使用。 |
达比加群：可使达比加群的AUC增加90%，可能增加出血风险。不建议与奈玛特韦/利托那韦联合用药。 |
阿司匹林：不太可能发生相互作用，不需要调整治疗方案。 |
替格瑞洛：替格瑞洛暴露量增加，出血风险增加，避免联合使用。 |
氯吡格雷：抗血小板作用下降，但临床效果有望维持。建议在服用氯吡格雷且血栓形成风险极高的患者（如血管成形术后＜6周）听从心脏病专家的建议。 |
正在服用抗血栓药物的COVID-19患者使用奈玛特韦/利托那韦时抗栓药物调整方案
口服抗凝药物 | 调整方案 |
华法林（Warfarin） | 可继续使用华法林，需监测出血迹象和国际标准化比值（INR） |
利伐沙班（Rivaroxaban） | 血栓低风险人群：暂停利伐沙班。在服用最后一剂利伐沙班24h后，开始Paxlovid +100 mg qd阿司匹林。在完成Paxlovid疗程24h后结束阿司匹林治疗，48h后重启利伐沙班治疗。 血栓高风险人群：暂停利伐沙班。在服用最后一剂利伐沙班24h后，开始Paxlovid + 一种治疗剂量的低分子肝素。在完成Paxlovid疗程24h后可结束低分子肝素治疗。48h后可重启利伐沙班治疗。 |
阿哌沙班（Apixaban） 达比加群（Dabigatran） | 血栓低风险人群：暂停阿哌沙班/达比加群。在服用最后一剂阿哌沙班/达比加群12h后，开始Paxlovid +100mg qd阿司匹林。在完成Paxlovid疗程24h后结束阿司匹林治疗。48h后重启阿哌沙班/达比加群治疗。 血栓高风险人群：暂停阿哌沙班/达比加群。在服用最后一剂阿哌沙班/达比加群12h后，开始Paxlovid + 一种治疗剂量的低分子肝素。在完成Paxlovid疗程24h后可结束低分子肝素治疗。48h后可重启阿哌沙班/达比加群治疗。 |
抗血小板类 | 调整方案 |
氯吡格雷 （Clopidogrel） | 对于急性冠状动脉综合征（ACS）/经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者： ①若ACS <1月，应使用其他可替代的COVID-19药物 ②若ACS<3月或PCI<1月（无ACS再次发作）： 考虑将氯吡格雷换为普拉格雷（如果年龄<75岁，体重>60 kg，且无卒中/短暂性脑缺血发作史）。在完成Paxlovid疗程2天后恢复氯吡格雷。 ③若ACS >3月或PCI>1月（无ACS再次发作）： 在Paxlovid治疗期间继续氯吡格雷和阿司匹林 。若氯吡格雷更换为普拉格雷，则在完成Paxlovid疗程2天后恢复氯吡格雷。 |
注：目前关于药物相互作用的建议仅适用于5天疗程的Paxlovid治疗。超疗程使用Paxlovid对于药物相互作用的影响目前尚不可知。
参考文献
[1] Lemaitre F,Grégoire M,Monchaud C,et al.Management of drug-drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in patients treated for Covid-19: Guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT)[J].Therapie,2022 ,77(5):509-521.
[2] Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, et al. Recommendations for the management of drug-drug interactions between the COVID-19 antiviral nirmatrelvir/ritonavir(Paxlovid®) and comedications[J]. Clin Pharmacol Ther. 2022,112(6):1191-1200.
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