浅析张志明教授肺脾同治以改善急性肺损伤的重要思想及其现代科学意义

摘要：中医认为，脾主运化，为后天之本；肺主治节，为水之上源。脾气推动着营养物质的代谢，肺气输布水谷精微以充养全身。“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，当邪毒侵袭，或本体脾虚，糖代谢重编程驱动下的巨噬细胞极化失衡，释放炎症因子及趋化因子，诱发过度炎症反应，最终导致肺组织损伤，是肺脾气虚、痰浊内生之急性肺损伤的重要病理表现。基于中医理论及病理生理基础，文章试以调节巨噬细胞瓦博格效应诱发的极化失衡为切入点，浅析张志明教授肺脾同治以改善急性肺损伤的重要思想及其科学意义。

关键词：培土生金；急性肺损伤；糖代谢重编程；巨噬细胞极化；炎症反应

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是机体在非心源性因素作用下，以顽固性低氧血症和呼吸窘迫为主要临床表现的急性缺氧性肺功能不全[1]。该病具有高发病率和死亡率[2]，是脓毒血症、创伤性损伤、严重细菌性或病毒性肺炎等的常见并发症，死亡率高达35-46%[3]。巨噬细胞是先天性免疫系统中最重要的细胞，可根据环境刺激极化为促炎型（M1型）或抑炎型（M2型）。而极化失衡以M1型为主，引发过度炎症反应，是ALI发生发展的重要机制[4]。糖代谢重编程在巨噬细胞极化中起着至关重要的作用[5]。脾主运化，肺主治节，脾气推动着营养物质的代谢，肺气输布水谷精微以充养全身。其中糖是机体供能的主要物质之一，其代谢与肺脾功能密切相关[6]。肺失宣降，脾失健运，则气机升降失常，痰浊壅滞困阻，故病喘促气逆[7]。故吾师提出肺脾同治以改善ALI的重要思想，本文将基于吾师肺脾同治思想浅析其在ALI治疗中的潜在意义，并试以调节巨噬细胞瓦博格效应诱发的极化失衡为切入点，探讨该理论的现代科学意义。

1.“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”与ALI

中医古籍中无“ALI”相关记载，因其“喘息鼻张”“肩息咳”等症状将其归属于中医学的“喘证”、“暴喘”、“喘脱”等范畴[8]。《医门法律》言：“肺主一身之气”；《医宗必读·改正内景脏腑图》曰：“肺者生气之原……吸之则满，呼之则虚，……司清浊之运化”。而《素问·经脉别论》言：“脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”。吾师言，肺主一身之气，脾主运化，气机升降协调，则津液、水谷精微运行有序，机体得以充养；然邪毒内侵，肺失宣降，脾失健运，气机升降失常，湿浊壅滞困阻，久则郁而化热，炼液成痰，更阻气机，故病喘促气逆。因此，肺脾失调，浊（痰）热壅滞为ALI的关键病机之一[7]。其中痰浊贯穿于疾病始终，是ALI转归的关键[9]。

“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”出自明代李中梓《证治汇补·痰证》。早在《素问·经脉别论》中即对肺脾的化气行水功能做了详细介绍，认为肺脾气机升降正常，是水谷精微纳运协调的生理基础。《诸病源候论·虚劳痰饮候》中提出：“劳伤之人，脾胃虚弱，不能克消水浆，故为痰也”，后世明代李中梓在《医宗必读》也指出：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，凝聚为痰”，最终形成了“脾为生痰之源”。《素问·灵兰秘典论》曰：“肺者，相傅之官，治节出焉。”肺为水之上源，主宣发与肃降，治理调节气血津液。或因肺失宣降，津液停聚成痰，或因脾不散精，上输于肺而贮，故称“肺为贮痰之器”。因此吾师认为肺脾二脏是ALI之关键病位，基于发病机理，祛痰化浊是改善ALI的潜在治疗手段。

2.巨噬细胞极化失衡导致的过度炎症反应是ALI的关键致病环节

巨噬细胞是肺中最丰富的免疫细胞，是除粘液和上皮屏障外，抵御空气中微粒和微生物的第一道防线[10]。巨噬细胞是ALI发病机制的关键协调因素，具有高度可塑性，可根据环境刺激极化为促炎型（M1型）或抑炎型（M2型）。M1/M2型巨噬细胞的平衡在很大程度上影响着炎症反应的发生发展[11]。M1巨噬细胞参与了炎症的启动和维持，而M2巨噬细胞则与之抗衡[12]。

外来病原体入侵时，肺泡巨噬细胞通过模式识别受体识别脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、病毒双链RNA等病原相关分子模式，诱导NF-κB依赖性的肺泡巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞，分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素1（interleukin 1, IL-1）和白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）等炎症细胞因子[13-15]，以及趋化因子CCL8、IL-23、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2, MIP-2）等趋化因子[16, 17]，过度募集中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，形成炎症级联反应，导致肺组织的损伤[18]。此外，M1型巨噬细胞还会产生如一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）等细胞毒性介质，直接造成组织损伤[19]。综上，活化的M1型巨噬细胞释放大量促炎介质，诱发的过度炎症反应是造成ALI的发生发展的关键。

相反，在IL-4和IL-13等Th2细胞因子以及IL-10和转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）等抗炎细胞因子的诱导下，巨噬细胞极化为M2型[20]，促进IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β等抗炎因子的分泌。而IL-10可通过抑制iNOS下游的NF-κB信号通路，抑制炎症细胞因子如TNF-α、IL-6等的产生，发挥抑制炎症反应的作用[21]；IL-4、IL-13和IL-10，增强了胞吐功能，并增加了甘露糖受体的表达水平，导致巨噬细胞吞噬能力增强，从而终止促炎反应[22, 23]。此外，M2型巨噬细胞激活精氨酸酶1（arginase 1, Arg-1）的表达，促进细胞增殖和胶原沉积，促进组织修复，还可与iNOS竞争体内的精氨酸，减少NO的生成[24]。综上，活化的M2型巨噬细胞促进抗炎反应及组织修复。

M1/M2型巨噬细胞极化平衡，则炎症正常消退，不会造成组织损伤；但极化失衡，会导致过度炎症反应的发生，进一步造成肺组织损伤，从而加重ALI的病理过程。研究表明，祛痰法可以有效减少炎症细胞因子释放并改善肺部损伤，结合中医理论，反证了痰浊与炎症反应的潜在相关性[9]。

3.“肺脾气虚，痰浊内生”之巨噬细胞的糖代谢重编程

在常氧条件下，大多数细胞通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）高效供能，利用在胞质中代谢葡萄糖获得的丙酮酸来为三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA）提供能量，此后丙酮酸进入线粒体产生乙酰辅酶A（acetyl coenzyme A , CoA），并通过TCA循环最终氧化生成ATP。OXPHOS情况下，每分子葡萄糖能产生36分子的ATP。而在缺氧状态下，线粒体OXPHOS的活性降低，丙酮酸会在胞质中直接转化为乳酸，这种代谢方式称为无氧糖酵解，快速消耗葡萄糖的同时产生少量ATP[25]。然而即使在有氧条件下，部分细胞仍以糖酵解形式为主要代谢方式，这种糖代谢重编程被称为“瓦博格效应”[26]。

脾主运化，为后天之本。糖代谢是细胞能量合成的主要方式，与脾脏的功能密切相关[6]。脾气健运，则水谷精微得化，机体得以充养，与线粒体OXPHOS为机体提供能量过程相似[27]。而在ALI中发挥重要作用的M1型巨噬细胞，以有氧糖酵解为典型特征[25]，提供驱动M1极化的信号介质[5]。脾气亏虚，运化失常，线粒体功能异常，以低效产能的糖酵解为主要供能方式，而葡萄糖的快速消耗进一步加重了脾虚[28]。“脾为生痰之源”，过度激活的M1型巨噬细胞释放大量炎症因子及趋化因子，诱导炎症级联反应，最终导致过度炎症反应[18]。肺主气，治理调节全身气血津液的正常运行。《温热论》曰“温邪上受，首先犯肺”。肺失宣降，气机升降失调，津液凝聚成痰；此外，脾不散精，上输于肺而贮。同时，积聚之痰浊阻滞气机，二者相互影响，共同导致病情的迅速恶化[29]。“肺为贮痰之器”，肺气亏虚，痰浊内阻，而无法主气、通调水道，而以肺水肿和肺部炎症为主要临床表现[30]。因此“肺脾气虚，痰浊内生”，与巨噬细胞糖代谢重编程诱发过度炎症反应，存在潜在关联。

4.肺脾同治以改善ALI的潜在治疗意义

肺脾气虚，巨噬细胞以有氧糖酵解为主要代谢方式，导致极化失衡而以促炎型M1型为主，继而导致炎症反应之痰浊壅滞，诱导了ALI的发生发展。痰浊是ALI发生发展过程中的重要病理产物及致病因素，“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，因此，调理肺脾，祛痰化浊是治疗ALI的重要方法之一。《薛生白医案》记载：“脾为元气之本，赖谷气以生，肺为气化之源，而寄养于脾也”。肺脾之间关系密切，在五行理论中，脾土为肺金之母。《医碥》曰：“饮食入胃，脾为运行精英之气，虽曰周布脏腑，实先上输于肺，肺先受其益，是为脾土生肺金，肺受脾之益，则气愈旺，化水下降，泽及百体[31]”。《医学从众录》曰：“肺虚者，本脏自虚，治节不行，而痰聚之。或从脾以治之，为扶土生金之法……[32]”。现代医家已广泛将此法应用到肺系疾病的治疗中。陈海华采用益脾固肺汤治疗小儿哮喘，结果显示相较于常规西医治疗，患儿血清肿瘤坏死因子、嗜酸性粒细胞等炎症指标下降趋势更明显，提示脾肺同治可抑制呼吸道炎症反应，改善临床症状[33]。基质金属蛋白酶在COPD的炎症持续方面发挥重要作用，林琳等的实验结果表明，健脾益肺Ⅱ号方可通过降低模型动物肺组织中MMP-9/TIMP-1的表达，抑制肺组织中TGF-β、TNF-α和IL-8的释放，减少炎症反应对肺组织的反复损伤从而发挥治疗作用[34]。NF-κB是参与免疫系统的重要因子，郭建辉等的研究表明，健脾益肺口服液可能通过抑制NF-κB改善气道炎症，从而改善COPD的临床症状[35]。

小结

巨噬细胞是贯穿ALI疾病始终的重要效应细胞，糖代谢重编程诱导的巨噬细胞，极化失衡以M1型为主，作为过度炎症反应的有效启动子，诱发肺组织损伤。这与中医“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”理论不谋而合。通过调节巨噬细胞极化来限制过度的炎症反应和组织损伤，是ALI新的潜在治疗手段。基于此，肺脾同治法展现出潜在治疗优势，宣畅肺气的同时健运脾胃以护养肺金，气机得畅，水道得通，从而实现改善ALI的作用。体现出吾师张志明主任医师审证求因、辨证论治的坚实中医功底，并从现代科学层面印证了该法的科学性和潜在治疗意义。

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